Laboratoire

Le programme de recherche à long terme de mon laboratoire vise à comprendre comment la maintenance des télomères et la stabilité du génome sont régulées, soit par la télomérase, soit par le mécanisme d’allongement alternatif des télomères (AAT) basé sur la recombinaison homologue indépendante de la télomérase.

Les extrémités chromosomiques fonctionnelles, ou télomères, sont essentielles à la survie des cellules. La fonction des télomères est maintenue par (i) les protéines télomériques shelterin qui assurent la formation d’une coiffe protectrice et (ii) l’allongement des télomères, soit par l’enzyme télomérase, soit par un mécanisme basé sur la recombinaison (AAT). Des télomères non fonctionnels apparaissent à la suite d’un raccourcissement des télomères ou d’une altération de la coiffe, et activent les points de contrôle des dommages à l’ADN, ainsi que la sénescence ou la mort cellulaire. Les télomères non fonctionnels peuvent contribuer au développement de phénotypes liés au vieillissement, tels que les maladies vasculaires, la mauvaise cicatrisation des plaies et l’immunosénescence. Dans le syndrome génétique de la dyskératose congénitale, causé par des défauts de la télomérase ou des complexes télomériques, le raccourcissement des télomères est accéléré, et les patients présentent une apparition prématurée de plusieurs troubles liés à l’âge et une mort précoce. La télomérase est active dans ~85% des tumeurs, mais faiblement dans les cellules primaires, ce qui en fait une cible intéressante pour les thérapies spécifiques aux cellules cancéreuses.

Mon laboratoire poursuit des projets visant à identifier et à caractériser des déterminants uniques de la télomérase et de la fonction des télomères, dans le recrutement et l’activation de la télomérase sur les télomères, étapes critiques qui sont altérées dans les syndromes de vieillissement prématuré des télomères, et essentielles à l’immortalité réplicative des cellules cancéreuses. Nous étudions également le rôle de la dyskérine, un composant de l’holoenzyme télomérase dans le traitement et la biogenèse d’un complexe télomérase mature et fonctionnel, afin d’en savoir plus sur les mécanismes altérés dans le syndrome de vieillissement prématuré, la dyskératose congénitale. La compréhension de la régulation de la survie cellulaire et de l’immortalisation par la maintenance des télomères et la télomérase conduira à l’identification de cibles ayant des applications thérapeutiques potentielles pour le cancer et la mort cellulaire liée à l’âge ou à la maladie.

Les télomères sont sujets au stress de la réplication (ralentissement/arrêt de la fourche de réplication) en partie à cause de la nature riche en G des séquences télomériques qui peuvent former des structures secondaires telles que les G-quadruplexes (G4), les structures protectrices des boucles T et D, les boucles R, le compactage des télomères et l’attachement à l’enveloppe nucléaire. Les mécanismes modulant les défis de la réplication des télomères sont mal compris. Les cellules AAT+ sont caractérisées par de longs télomères et donc par des niveaux plus élevés de dommages à l’ADN des télomères et de stress de réplication chronique par rapport aux cellules télomérase+ avec des télomères plus courts.

Afin de mieux comprendre la voie AAT de maintenance des télomères qui est présente dans certains cancers dont les besoins médicaux non satisfaits sont importants, tels que les ostéosarcomes, les glioblastomes pédiatriques, d’autres tumeurs du système nerveux central et les cancers neuroendocriniens du pancréas, nous cherchons à comprendre le rôle de l’antigène nucléaire de la cellule proliférante (PCNA) et du stress de réplication dans la régulation de cette voie.